Ultragenyx制药公司与合作伙伴协和麒麟(Kyowa Kirin)近日联合宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已批准Crysvita（burosumab）一个新的适应症，用于≥2岁儿科和成人患者，治疗肿瘤性骨软化症（tumor-induced osteomalacia，TIO），该病可导致低磷血症和骨软化症。该适应症通过优先审查程序获得批准。此前，Crysvita已被FDA批准，用于治疗X-连锁低磷血症（XLH）。 Crysvita是第一种直接靶向成纤维细胞生长因子23（FGF23）的重组全人单克隆IgG1抗体。值得一提的是，Crysvita是第一个被批准治疗XLH患者的药物，同时也是第一个被批准治疗肿瘤无法定位或根治性切除的TIO患者的药物。 TIO是一种罕见的疾病，其特征是肿瘤的发展会导致骨骼变弱和软化。与TIO相关的肿瘤会释放一种肽激素样物质——成纤维细胞生长因子23（FGF23），可降低磷酸盐水平。FGF23参与调节磷酸盐水平，磷酸盐是一种电解质，在维持骨骼、细胞产生能量和神经功能方面发挥重要作用。当体内磷酸盐不足时，骨骼开始软化和弱化，导致软骨病（骨骼明显软化）。 在美国，Crysvita具体适应症为：（1）用于年龄≥6个月的儿童和成人患者，治疗X-连锁低磷血症（XLH）；（2）用于年龄≥2岁、与磷酸盐尿性间叶瘤相关、肿瘤不能根治性切除或定位的TIO儿童和成人患者，治疗FGF23相关的低磷血症。 FDA药物评价和研究中心普通内分泌学部代理主任Theresa E.Kehoe医学博士表示：“对TIO的治疗重点是识别和清除导致疾病的肿瘤。然而，当这不可能的时候，Crysvita可以帮助增加血液中磷酸盐的含量。作为FDA批准的第一种治疗这种衰弱性疾病的疗法，今天的行动是为那些无法发现或移除肿瘤的TIO患者寻找治疗方案的重要一步。” TIO由典型的良性、生长缓慢的肿瘤引起，这些肿瘤产生过多的FGF23，FGF23参与磷酸盐的再吸收。TIO患者可能会出现严重的低磷血症（血液中磷酸盐含量低）、骨软化（骨骼软化）、肌肉无力、疲劳、骨痛和骨折等症状。如果病因肿瘤或病变可以切除，症状会很快消失；但也存在无法切除或肿瘤切除后复发的情况。对于肿瘤或病变不能手术的患者，目前的治疗方法包括口服磷酸盐和/或维生素D替代物。这种治疗方法的疗效往往是有限的，因为它不能治疗疾病的病因，且其益处必须与监测潜在的风险（如肾钙质沉着症、高钙尿症和甲状旁腺功能亢进症）相平衡。据估计，美国有500-1000人患有TIO，约有一半的病例不能手术。 Ultragenyx首席医疗官Camille L. Bedrosian医学博士表示：“大约有一半的TIO患者无法手术切除肿瘤，这些患者没有其他的治疗选择。 FDA对Crysvita的批准，标志着解决这些罕见肿瘤引起的严重低磷血症和骨软化症的第一个治疗方法。我们期待着将Crysvita带给患有这种罕见、痛苦、致衰性TIO疾病的患者。” Crysvita是一种FGF23阻断抗体，由协和发酵麒麟发现，由协和发酵麒麟与Ultragenyx合作开发。FGF23是一种“磷酸盐尿性”激素，通过调节磷酸盐排泄和肾脏内活性生物素D的生成来降低血清里的磷酸盐和活性维生素D水平。目前，Crysvita已被开发用于治疗与FGF-23相关的低血磷疾病，例如X连锁低磷血症（XLH）和肿瘤性骨软化症（TIO）/表皮痣综合征（ENS）。 FGF-23相关的低磷性佝偻病和骨软化症中的磷酸盐消耗是由FGF-23水平和活性过高所引起的。Crysvita可靶向结合并抑制FGF-23的生物活性活性。通过阻断患者体内过多的FGF-23，Crysvita可增加肾脏对磷酸盐的再吸收、增加活性维生素D的产生，从而也增强肠道对磷酸盐和钙的吸收。因此，低磷血症和骨矿化缺陷可以得到改善。 此次TIO适应症批准，基于2项单臂II期研究的数据，其中一项是Ultragenyx在美国开展的、涉及14例成人患者的144周研究，另一项是协和麒麟在日本和韩国开展的、涉及13例成人患者的88周研究。在这两项研究中，Crysvita与血清磷和血清1,25-二羟维生素D水平的升高有相关。磷酸盐水平的增加导致骨软化症、活动性和活力的改善。骨扫描也显示在Crysvita治疗期间愈合的骨折增加、新骨折减少。在研究期间，不良事件通常反映患者的内在疾病，没有严重的治疗相关不良事件。 [19] \t

逾期风波发酵多日后，吉林信托“汇融50号广悦化工项目收益权投资集合资金信托计划”（以下简称“汇融50号”）兑付一事仍未迎来有效进展。8月13日，北京商报记者从多位投资者处了解到，吉林信托原先承诺的第八期应付资金目前仍未予兑付，另有投资者表示，该项目融资方因环保问题早期就被整改停工，后续兑付困难更大。 兑付方案一拖再拖 “汇融50号”已深陷兑付困局，自刚曝出逾期风波后，信托投资者李薇（化名）就一直在关注投资项目的最新进展，但始终没有得到满意的结果。她告诉北京商报记者，按照吉林信托此前公布的受益人大会决议，5月29日、6月8日、6月28日，吉林信托本应向投资者支付信托第六、七、八期信托净收益，但吉林信托仅向第六、七期投资者支付了应付30%左右资金，第八期目前仍未予兑付。 事实上，早在今年3月吉林信托就曾公告了该产品延期的信息。彼时，吉林信托披露表示：“由于疫情原因，融资人生产经营受到影响，提出延期申请，表示将通过恢复生产等方式积极筹措资金，特申请信托计划延期。”吉林信托表示，“汇融50号”信托计划各期预定期限在原信托期限基础上均延长3个月25天。 不过，有投资者向北京商报记者透露，“融资方因环保、疫情问题早期就被整改停工了，资金早已出现流动性问题”。在他看来，吉林信托明知融资方资金链出现断裂，但却未曾向投资者明示，也未进行合理处置。 针对资金链断裂、停工一事是否属实，北京商报记者尝试致电“汇融50号”融资主体山东广悦化工有限公司（以下简称“广悦化工”）求证，但电话始终未有人接听。另据天眼查信息显示，2015年1月、2018年1月，该公司因环保问题被相关机构进行处罚，处罚的主要事由为未依法报批建设项目环境影响评价文件，擅自开工建设。 一般来说，信托项目出现延期主要在于企业缺乏偿债能力，需要通过时间换空间，筹集偿债资金。在金乐函数分析师廖鹤凯看来，相关信托计划兑付出现问题主要原因还是交易对手现金流紧张导致违约，且这一状况在延期期间并未缓解，在经济弱周期运行的当下，抵押物处置也是耗时较长的工作，特别是还要尽量能覆盖项目本金的情况下，过低的折扣管理人无法出手，过高的价格买家难寻。 通道业务踩雷被批 兑付危机尚未解除的当口，吉林信托又因通道业务违规被监管点名。近日，吉林银保监局开具了三张行政处罚单，一张给吉林信托，另外两张给吉林信托相关负责人。 从具体的处罚信息来看，吉林信托因“未严格审核信托目的的合法合规性，为银行规避监管提供通道”被吉林银保监局依据《中华人民共和国银行业监督管理法》第四十六条罚款40万元。对于吉林信托违法违规行为，李巍负领导责任和管理责任，李俊永负合规管理责任，吉林银保监局对上述二人予以警告处分。而就在7月2日，吉林银保监局刚刚核准了李巍担任吉林信托总经理助理的任职资格。一位信托行业资深观察人士对北京商报记者直言，这一处罚还是比较严厉的，说明未来监管部门在通道业务方面会有更加严格的要求。 “银信合作业务由来已久，监管限制银信合作规模也已经有十余年，规模比例逐步压缩，不过业务联系紧密。”廖鹤凯进一步表示，各家信托公司和银行之间的互动依然频繁，银行有出表需求，信托牌照有这样的功能。而在这个过程中，信托公司更容易迫于业务压力，在配合银行的过程中踩“红线”。 吉林信托近年来罚单大多与内控失效有关，例如2017年12月，该公司因开展关联交易未执行事前报告制度，被罚款20万元。而除多次遭监管点名处罚外，吉林信托更曾遭遇三任董事长相继“落马”。 扎紧治理体系篱笆 业务频频违规，高管“落马”背后也暴露了吉林信托内控不严，公司治理机制长期严重缺失等问题，深陷负面漩涡也无疑为吉林信托的声誉带来恶劣影响。在信托业观察人士李奎霖看来，多重负面事件将对吉林信托声誉、展业带来重大影响，而内部不稳会导致很多外部决策无人执行。 被严监管敲打的吉林信托去年业绩经营数据也不容乐观。2019年，吉林信托实现营收5.29亿元，同比下降5.37%；实现净利润2.05亿元，同比下降83.9%。同期，该公司信用风险资产不良率达到11.61%。 对吉林信托来说，尽快处置好风险项目，赢得客户信赖已经成为摆在面前的首要任务，廖鹤凯建议称，吉林信托先要解决历史遗留问题，引进有先进理念的战略投资者，更新公司治理体系，增加内部制衡，甚至可以引入外部职业经理人团队，开拓全国市场业务，才能更好地发挥信托牌照的效能。 “从长期来看吉林信托还是要强化风控能力，加强创新，提高竞争力。”上述信托行业资深观察人士如是说道。 [32] \t