解决疾病根源！Alnylam第三款RNAi疗法lumasiran美欧进入审查，治疗原发性高草酸尿症1型(PH1)

Alnylam制药公司是RNAi疗法开发领域的全球领导者，其药物Onpattro（patisiran，静脉制剂）于2018年8月获批，成为RNAi现象被发现整整20年以来获准上市的首款RNAi药物。2019年11月，其药物Givlaari（givosiran，皮下制剂）获批，成为全球获批的第二款RNAi药物，同时也是GalNAc偶联RNA疗法的全球首次批准，标志着精密基因药物开发的一个重大里程碑。 近日，Alnylam公司宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已受理另一款RNAi药物lumasiran治疗原发性高草酸尿症1型（PH1）的新药申请（NDA），同时授予了优先审查资格。优先审查授予能够在治疗、预防或诊断严重疾病方面提供重大改进的药物。优先审查意味着，FDA将在6个月内作出审查决定，而标准审查时间是10个月。FDA已指定《处方药用户收费法（PDUFA）》目标日期为2020年12月3日，并且FDA还表示目前没有计划召开咨询委员会会议作为NDA审查的一部分。 此外，欧洲药品管理局（EMA）也受理了lumasiran的营销授权申请（MAA）。此前，EMA已授予lumasiran加速评估资格。加速评估授予被认为具有重大公共卫生利益和治疗创新的药物。一旦MAA提交和受理，加速评估可提供从210天缩短至150天的审查时间表。 原发性高草尿酸症1型（PH1）是一种进行性、毁灭性的疾病，而肝移植是目前唯一解决疾病根源的治疗方法。在美国，lumasiran已被FDA授予治疗PH1的儿科罕见病资格、孤儿药资格（ODD）、突破性药物资格（BTD）。在欧盟，lumasiran已被授予孤儿药资格（ODD）、优先药物资格（PRIME）。这些资格认定，共同强调了lumasiran解决PH1潜在病理生理学问题的潜力。 PH1是一种非常罕见的、危及生命的疾病，影响肾脏和其他重要器官，该病影响婴儿、儿童和成人，患者面临着反复和痛苦的结石事件，以及肾功能进行性和不可预测的下降，最终导致终末期肾病，需要进行强化透析，作为肝/肾双重移植的桥梁。 lumasiran是第一种显示出显著减少尿草酸排泄量的潜在疗法。来自III期ILLUMINATE-A研究（NCT03681184）的结果表明，lumasiran显著减少了肝脏中草酸的生成，可能解决PH1的内在病理生理学问题。如果获批上市，lumasiran将对PH1患者产生有意义的临床影响。 ILLUMINATE-A是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，在全球八个国家16个临床中心入组了30例年龄≥6岁的PH1患者，这是在PH1群体中开展的最大规模的介入研究。研究中，患者以2:1的比例被随机分配，接受lumasiran或安慰剂治疗。lumasiran按3mg/kg剂量给药，每月一次治疗3个月，然后按每季度一次维持剂量。主要终点是，与安慰剂组相比，lumasiran治疗组在第3至6个月期间24小时尿草酸排泄量与基线相比的百分比变化。 结果显示，研究达到了主要终点（p＜0.0001）。此外，该研究在全部6个分层测试的次要终点方面也取得了统计学上显著的结果（p＜或=0.001），包括与安慰剂组相比lumasiran治疗组患者达到尿草酸水平接近正常化或达到正常化的患者比例。研究中，没有发生严重的不良事件，lumasiran显示出令人鼓舞的安全性和耐受性，总体情况与I/II期和开放标签扩展研究中观察到的一致。研究的完整结果计划在目前定于2020年6月16日在阿姆斯特丹举行的OxalEurope国际会议上公布。 PH1是一种超级罕见病，由过量的草酸生成导致肾衰竭，具有显著的发病率和死亡率，目前尚无批准的治疗方法。PH1通常在儿童期发病，需要立即进行有效的干预，晚期患者除了透析之外别无选择。 lumasiran是一种靶向羟基酸氧化酶1（HAO1）的皮下注射RNAi药物，开发用于原发性高草酸尿症1型（PH1）的治疗。HAO1编码乙醇酸氧化酶（GO）。因此，通过沉默HAO1和消耗GO酶，lumasiran可抑制肝脏中草酸（直接参与PH1病理生理学的代谢物）的产生并使其正常化，从而潜在地阻止PH1疾病的进展。 lumasiran采用了Alnylam公司最新的增强稳定化学ESC-GalNAc共轭技术开发，该技术可使皮下给药具有更强的效力和持久性，并具有一个宽泛的治疗指数。目前，Alnylam公司正在开展另外两项全球性III期研究：（1）ILLUMINATE-B，评估lumasiran治疗年龄＜6岁的PH1患者，预计2020年年中获得结果；（2）ILLUMINATE-C，评估lumasiran治疗伴有晚期肾脏病的所有年龄段PH1患者，预计2021年获得结果。 [19] \t