科学家发现人类致病性重复序列亦有其生理作用

我们超过一半的基因组是由DNA中的重复序列构成的。在极少数情况下，这些重复的序列会变得不稳定并扩展，最终可能导致神经退行性疾病，如肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）和痴呆，以及学习障碍和脆性X综合征中的自闭症。 迄今为止的研究主要集中在这些扩增的重复序列是如何引起疾病的，但很少关注重复序列本身以及它们是否可能在基因中具有正常功能。 发表在Nature Neuroscience上的一项研究中，美国密歇根大学的研究团队通过关注健康神经细胞的生物学特性发现，引起脆性X综合征基因的重复序列通常调节神经元中蛋白质的产生和时间。这一过程可能对这些神经细胞的学习和记忆很重要，可能对人类也是如此。 研究通讯作者、密歇根医学院首席研究员、神经学助理教授Peter Todd说：“重复的功能就像一个开关，减慢蛋白质的产生，然后又迅速将其重新打开。” 这项研究首先使用了啮齿类动物，然后从患者干细胞中创造出人类神经元。科学家们发现脆性X基因开始时的重复及其转译减缓了脆性X蛋白的产生，而脆性X蛋白在学习和记忆中非常重要。然而，当神经元受到刺激时，这种重复转译消失，突触上的脆性X蛋白水平增加，这表明重复及其转译调节了这种局部蛋白质的产生。 有了这一关于重复序列如何正常发挥作用的发现，该团队与Ionis制药公司合作开发了一种反义寡核苷酸(ASO)，这是一条经过修饰的DNA短链，可以特异性靶向缺陷基因的转录本以纠正异常。Ionis的ASO旨在与RNA精确结合，从而停止了创建致病蛋白的过程，该蛋白可能会阻止对神经元有毒并引起人类疾病的脆性X重复序列的转译。 该ASO已经产生了两个显着的效果。首先，它降低了这些重复序列对啮齿动物和人类神经元中引起的毒性。其次，这种重复序列转译的阻断导致脆性X蛋白大量增加，其缺失会导致脆性X综合征。 Todd说：“研究结果表明，我们同时纠正了脆性x相关疾病的两个大问题。” 这项研究为这类神经系统疾病的治疗提供了一条新的途径。 Todd说：“为了开发一种新的治疗策略，我们真的需要了解这些重复序列是如何起作用的，以及为什么存在这些重复序列的原生生物学。这项研究是在培养皿中进行的，所以转化到人类临床试验还有很长的路要走，但提高我们对正常神经细胞生物学的理解是找到治疗方法的关键一步。” [19] \t