FDA因安全性拒绝tramadol静脉注射剂的新药申请

出于安全考虑，近日美国FDA宣布拒绝Avenue Therapeutics静脉注射剂型曲马多（IV Tramadol）的新药申请（NDA）。受此消息影响，Avenue股价在上市前交易中暴跌逾56%。 10月12日，Avenue公开了关于曲马多静脉注射剂的美国FDA完整回复函（CRL）内容。尽管曲马多静脉注射剂关键的3期临床试验证明了其达到了所有主要终点和多个次要终点，结果显示出统计显著性，但美国FDA仍决定不能批准目前形式该药物的上市申请。 CRL指出，曲马多静脉注射剂用于治疗需要阿片类药物的急性疼痛患者，它引发了医疗界对患者必须实际使用阿片类药物治疗疼痛的潜在可能性的表示担忧，这对于预期的患者群体是不安全的。具体来说，如果病人在第一次静脉注射曲马多和开始接受镇痛治疗之间需要使用止痛药时，则需要使用抢救性镇痛药，可能的选择将会是另一种阿片类药物，这将导致类阿片“堆积”，并增加类阿片相关不良反应的可能性。 除了这个潜在的安全隐患，FDA没有在Avenue的临床开发项目中发现更多的药物安全性不良信息。此外CRL表示，美国FDA要求该公司在NDA批准前进行充分的终端灭菌验证，这一要求计划在本季度晚些时候进行。 但Avenue总裁兼首席执行官Lucy Lu显然并不同意FDA提出的问题。在一份声明中Lu表示：“我们广泛的临床数据库有力地支持静脉注射用曲马多作为静脉注射表II常规阿片类药物的有效替代品的价值。同时，公司支持在保密协议中提交的安全数据和静脉曲马多的最终可接受性。我们将要求尽快与FDA会面，密切合作解决这些问题，以便将这一重要药物带给美国的患者和临床医生。” Avenue于去年12月向美国FDA提交了静脉注射用曲马多的NDA，其依据是两项关键的3期研究的阳性结果，以及一项针对接受静脉注射曲马多50 mg给药方案的患者（超过500例）进行了开放标签的安全性研究。 其中一项其达到了其主要终点，即在针对拇囊炎切除术后中重度术后疼痛的患者接受静脉注射曲马多的3期临床试验显示，与安慰剂进行比较，接受静脉注射用曲马多的患者48小时内疼痛强度差之和（SPID48）具有统计学显著改善。此外，该3期试验还表明，静脉曲马多具有良好的耐受性，并能迅速有效地诱导患者术后疼痛缓解。 此外，该药物的NDA还包括一项关于美国和部分欧洲国家滥用曲马多的流行病学研究，这些国家已有静脉注射用曲马多。研究发现，曲马多滥用的报告很少，无论是在绝对数量上还是相对于其他处方类阿片来说，在已有静注用曲马多产品上市的国家中，通过注射滥用该药物的情况与口服曲马多相比并不常见。 Avenue认为，曲马多的静脉注射制剂可以填补静脉注射醋氨酚/非甾体抗炎药和静脉注射常规麻醉剂之间的空白。同时，希望静脉注射剂型能成为连接口服曲马多广阔市场的桥梁，接受静脉注射曲马多后使用曲马多口服药物的组合有可能在未来取代目前诊疗标准附表II中麻醉剂的推荐。 [19] \t