食管癌免疫治疗！Opdivo(欧狄沃)在中国台湾获批，无论PD-L1状态如何，均显著延长生存期

日本药企小野制药（Ono Pharma）近日宣布，其中国台湾子公司Ono Pharma Taiwan（OPTW）已收到了中国台湾食品药物管理署（TFDA）关于肿瘤免疫疗法Opdivo（中文商品名：欧狄沃，通用名：纳武利尤单抗，nivolumab）的额外适应症批准：用于接受氟嘧啶和含铂化疗后病情进展的不可切除性晚期或复发性食管鳞状细胞癌（ESCC）。 小野制药是Opdivo的最初研发者，该公司于2011年与百时美施贵宝（BMS）达成合作，授权百时美施贵宝Opdivo除日本、韩国、中国台湾之外的开发和商业化权利。在2014年7月，双方进一步扩大战略合作，开发也商业化多种免疫疗法（包括单药及组合疗法）用于日本、韩国、中国台湾的癌症患者。 今年2月，BMS宣布Opdivo在日本获得批准，用于接受化疗后病情进展的不可切除性晚期或复发性食管癌患者。此次批准，也是Opdivo治疗晚期食管癌方面的首次批准。在临床研究中，无论PD-L1表达状态如何，与化疗相比，Opdivo显著延长了生存期、提高了整体生活质量。该药将为晚期食管癌患者群体提供一种重要的二线治疗方案。 此次批准基于III期ATTRACTION-3临床试验（ONO-4538-24/CA209-473；NCT02569242）的结果。这是一项多中心、随机、开放标签、全球性研究，在对一线氟嘧啶和铂类药物的联合疗法难治或不耐受的不可切除性晚期或复发性鳞状细胞癌（ESCC）患者中开展，评估了Opdivo相对于化疗（多西他赛或紫杉醇）的疗效和安全性。患者入组主要发生在亚洲，2个治疗组中高达96%的患者来自亚洲。研究中，患者接受治疗直至疾病恶化或不可接受的毒性。研究的主要终点为总生存期（OS），次要终点包括调查员评估的总缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）和安全性。该研究由百时美施贵宝和小野制药赞助。 数据显示，研究达到了OS主要终点：与化疗组相比，Opdivo治疗组OS显示出统计学意义的显著改善、死亡风险降低23%（HR=0.77，95%CI:0.62-0.96，p=0.019）、中位OS延长2.5个月（10.9个月[95%CI:9.2-13.3] vs 8.4个月[95%CI:7.2-9.9]）。Opdivo治疗组和化疗组12个月生存率（OS率）分别为47%（95%CI:40-54）、34%（95%CI:28-41），18个月生存率（OS率）分别为31%（95%CI:24-37）、21%（95%CI:15-27）。无论肿瘤PD-L1表达水平如何，均观察到Opdivo对生存益处。对患者报告结果的探索性分析显示，与化疗相比，接受Opdivo治疗的患者生活质量取得显著的整体改善。 ORR方面，Opdivo治疗组和化疗组分别为19%（95%CI:14-26）和22%（95%CI:15-29）。然而，研究显示，与化疗相比，Opdivo大幅延长了中位缓解持续时间（DOR：6.9个月[95%CI:5.4-11.1] vs 3.9个月[95%CI:2.8-4.2]）。在数据截止时，Opdivo治疗组有7例患者仍保持缓解，化疗组为2例。无进展生存期（PFS）方面，Opdivo治疗组和化疗组之间无显著差异（HR=1.08[95%CI:0.87-1.34]）。 该研究中，Opdivo的安全性与先前在ESCC和其他实体瘤中开展的研究报告的一致。与化疗相比，Opdivo治疗相关不良事件（TRAE）较少，Opdivo治疗患者中任何级别TREA发生率为60%，化疗患者中为95%。Opdivo治疗组与化疗组相比3级或4级TREA发生率较低（18% vs 63%），2个组经历TREA导致停药的患者比例相同（均9%）。 食道癌是世界上第七大常见癌症，也是第六大癌症死亡原因。 诊断为转移性疾病的患者的五年相对生存率为8%或更低。食管癌最常见的两种类型是鳞状细胞癌和腺癌，分别占所有食管癌病例的90%和10%。据估计，在全球范围内，每年有57.2万例新病例被确诊，大约50万人死于食管癌。大多数病例确诊时已是晚期疾病，影响患者的日常生活，包括饮食能力。亚洲食管癌患病率最高，每年确诊44.4万例，占全世界食管癌病例的80%。在中国台湾，每年确诊约2600例食管癌新病例、死亡1700例。 食管癌免疫治疗方面，2019年7月底，默沙东抗PD-1疗法Keytruda（可瑞达，通用名：pembrolizumab，帕博利珠单抗）获美国FDA批准，治疗PD-L1阳性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者，具体为：经一款FDA已批准的检测方法确定肿瘤表达PD-L1（合并阳性评分[CPS]≥10）、接受一种或多种系统疗法后疾病进展的复发性、局部晚期或转移性ESCC患者。Keytruda是第一个被批准用于治疗复发性局部晚期或转移性ESCC（肿瘤表达PD-L1，CPS≥10）患者的抗PD-1疗法。 该批准基于2项临床研究KEYNOTE-181（NCT02564263）和KEYNOTE-180（NCT02559687）的数据。来自KEYNOTE-181研究的数据显示，在ESCC肿瘤表达PD-L1（CPS≥10）的患者中，与化疗患者相比，Keytruda治疗患者OS表现出改善（中位OS：10.3个月[95%CI:7.0-13.5] vs 6.7个月[95%CI:4.8-8.6]；HR=0.64[95%CI:0.46-0.90]）。来自KEYNOTE-180研究的数据显示，35例 肿瘤表达PD-L1（CPS≥10）的ESCC患者中，ORR为20%（95%CI:8.0,37.0）。在病情缓解的7例患者中，DOR范围从4.2个月至25.1+个月，71%患者（5例）DOR≥6个月、57%患者（3例）DOR≥12个月。 [19] \t