研究发现褪黑素通过抑制NLRP3炎症小体激活拮抗吗啡镇痛耐受

近日，中国科学院昆明动物研究所研究员姚永刚课题组与合作者，以Melatonin alleviates morphine analgesic tolerance in mice by decreasing NLRP3 inflammasome activation为题的研究论文，发表在Redox Biology上。该研究发现褪黑素可抑制吗啡诱导的NLRP3炎症小体激活，进而拮抗吗啡镇痛耐受，阐明了褪黑素-吗啡联合使用能提高吗啡镇痛效果，减轻长期吗啡使用引起镇痛耐受的分子机制。 疼痛是影响人类健康的重大疾病，是临床最普遍的病症之一，影响人们的生活质量。吗啡是临床上广泛使用的镇痛剂，但长期使用会引起镇痛耐受和成瘾等副作用，寻找能够缓解吗啡镇痛耐受等副作用的药物，是迫切的需求。褪黑素俗称“脑白金”，具有抗氧化、抗炎症等功效。前期动物实验研究表明，预先用褪黑素处理细胞和小鼠，能够拯救吗啡诱导的线粒体功能异常，进而拯救吗啡诱导的自噬，最终阻断吗啡诱导小鼠镇痛耐受行为（Feng et al. 2013. Autophagy 9： 1395-406）。但在已构建的吗啡镇痛耐受的小鼠模型中，注射褪黑素能否增强吗啡的镇痛效果？若有效果，这种褪黑素拮抗吗啡镇痛耐受的具体分子机制尚未阐释。 科研人员从分子、细胞和小鼠动物模型等多个层次开展系统的研究。研究发现，在已经形成吗啡镇痛耐受的小鼠模型中，给予褪黑素处理，仍能够缓解吗啡镇痛耐受。进一步研究发现，慢性吗啡注射会诱导氧化自由基（ROS）活性升高，组织蛋白酶B（CTSB）蛋白释放增多，并诱发NLRP3炎症小体的激活；预先注射褪黑素可抑制NLRP3炎症小体的激活，最终缓解吗啡镇痛耐受的形成。同时，吗啡和褪黑素联合使用，能够提高同剂量吗啡的镇痛效果。该研究深入阐述了褪黑素拮抗吗啡镇痛耐受的分子机制，有望为临床镇痛实践中探索褪黑素-吗啡联合使用提供理论依据和参考。 [19] \t